Дія гри відбувається у вигаданому штаті Сан-Андреас, прообразом якого стала Південна Каліфорнія. Сюжет в однокористувальному режимі будується навколо пригод трьох грабіжників, які влаштовують дедалі зухваліші пограбування і протистоять як організованій злочинності, так і правоохоронним відомствам. У процесі гри гравець керує обраним персонажем у режимі від першої чи третьої особи; персонаж може вільно пересуватися по великому світу гри як пішки, так і на автомобілях та інших видах транспорту.
