Дія Red Dead Redemption 2, оформленої на кшталт вестерну, відбувається у 1899 року у Дикому Заході, біля кількох вигаданих штатів США. Сюжет гри збудований навколо пригод банди Датча Ван дер Лінде; під керуванням гравця знаходиться Артур Морган, один із членів банди. Після невдалого пограбування банку бандити змушені ховатися в глушині від федеральних агентів і мисливців за головами.
