Дія гри відбувається в постапокаліптичному майбутньому на території колишніх Сполучених Штатів Америки через двадцять років після глобальної пандемії, викликаної кордицепсом, що небезпечно мутував грибком. Протягом гри її герої, контрабандист Джоел і дівчинка-підліток Еллі, намагаються перетнути континент, стикаючись у спорожнілих містах з різними небезпеками — бандитами, канібалами та збожеволілими жертвами кордицепсу, що нагадують зомбі.
